Las vitaminas como registro histórico de las primeras etapas del origen de la vida

El problema del huevo y la gallina versión bioquímica. Fuente: 10.1039/D0NP00037J

Cuando se habla del salto desde lo abiótico a lo biótico, se da la curiosa tendencia de imaginarlo como precisamente eso: un salto. Algo repentino y sin precedentes, de ningún modo el producto de una transición gradual. De manera semejante a como están divididas la Química Prebiótica y la Biología. Sin embargo, la naturaleza de los seres vivos es muy contraria a esta idea; conceptos como la evolución, la epigenética y la emergencia de la multicelularidad se tratan de la reinvención y reutilización de aquello con lo que la vida ya contaba. Los organismos multicelulares siguen estando hechos de células y casi la totalidad de los nuevos comportamientos y funciones que ejecutan está basada en comportamientos y funciones que los organismos unicelulares ya poseían. Por ejemplo, la creación de las matrices extracelulares que sostienen los tejidos depende de la secreción regulada de sustancias (exocitosis) capaces de interactuar de vuelta con las células. No solo la exocitosis es común a todos los eucariotas, sino que, además, la construcción de paredes celulares (presentes también en procariotas) emplea mecanismos similares de construcción guiada de estructuras extracelulares.

Teniendo esto en cuenta, no resulta descabellado pensar que el origen de la vida haya sido un fenómeno de reinvención y reutilización constantes. Que las dinámicas redes químicas estudiadas por la Química Prebiótica hayan comenzado a depender en polímeros basados en los propios productos de la red química y que estos polímeros, a su vez, hayan ido acumulando innovaciones hasta que un nuevo tipo de polímero hubiese emergido. La evidencia de estas “actualizaciones” se hallaría en ciertos remanentes estructurales clave, obtenidos de los polímeros iniciales, que los nuevos polímeros todavía necesitasen para cumplir sus funciones.

Esta hipótesis fue propuesta inicialmente por Harold White en 1976 y ha sido enriquecida progresivamente con hipótesis posteriores como la del mundo de ARN, la del mundo del Zinc y la del mundo de hierro-azufre. Su atractivo recae en su capacidad para integrar diferentes modelos del origen de la vida, muchos de los cuales, estando respaldados ya por sólida evidencia. El de White es un modelo unificador, por así decirlo, y que se corresponde con la gran diversidad de mecanismos metabólicos y estructurales que la vida presenta. De resultar acertado, no solo ayudaría a comprender el origen de la vida de una manera mucho más sistemática, sino que también proporcionaría pistas importantes de cómo la vida podría llegar a surgir en contextos diferentes al de la Tierra primitiva. Y la solución tanto del origen de la vida terrestre como el origen de una posible vida extraterrestre constituye el principal gol de la Astrobiología.

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Las proteínas son los componentes principales de los seres vivos en múltiples sentidos. Algunos se refieren a ellas como nanomáquinas, o nano robots orgánicos que se encargan de realizar prácticamente la totalidad de tareas que se requieren para mantener vivo a un ser vivo, valga la redundancia. Para ello, necesitan ser modulares. En un lenguaje más sencillo: necesitan que sus piezas sean fácilmente intercambiables, de modo que, con unos recambios, estructuras de base similares pueden ser adaptadas para cumplir más funciones o cambiar de función por completo. Lo cual cobra sentido cuando se recuerda que los bloques de construcción de las proteínas están limitados a un total de 20, ya que parten de una base todavía más simple: las 4 bases del código genético. Resulta mucho más práctico explotar las combinaciones posibles que unos pocos bloques de construcción ofrecen en vez de aumentar indiscriminadamente el número de bloques. De esta manera, tanto la regulación de actividades (estimulación, inhibición, iniciación y terminación) como la logística de los materiales componentes y la modificación del propio código genético se facilitan en gran medida.

Una de las funciones más vitales que las proteínas realizan es su capacidad para catalizar eficientemente una gran variedad de reacciones químicas, desde oxidaciones hasta sustituciones de grupos funcionales. Para ello, las proteínas cuentan con algo llamado el centro catalítico o sitio activo. Se puede pensar en el sitio activo como lo que son los dedos para un brazo. El resto del brazo proporciona el soporte estructural necesario para que los dedos puedan, en primer lugar, posicionarse de la forma adecuada; sin embargo, son los dedos en sí mismos los que ejecutan los movimientos de motricidad fina que son precisos para escribir, rascarse o pintar. Ahora, imagine el lector que sus dedos pudiesen ser reemplazados por taladros o ganzúas, pero que la estructura de músculos, ligamentos y huesos del brazo permanezcan iguales. El propósito de sus manos habría cambiado sin que se haya tenido que sacrificar demasiado. Así es como funcionan los centros catalíticos de muchas proteínas. Siguiendo la metáfora, los dedos serían lo que llamamos cofactores, la mano en sí sería el “bolsillo” estructural en el que la enzima acomoda al cofactor y el brazo vendría siendo el resto de la proteína. Lo cual les permite a las enzimas ser reguladas por estímulos y circuitos diferentes dependiendo de su locación y los momentos en que son sintetizadas, en vez de por el tipo de reacción que catalizan.

A partir de esto surgen varias cuestiones: ¿qué tipo de moléculas son los cofactores? ¿Los cofactores son similares a lo largo de todos los dominios de la vida (bacterias, arqueas y eucariotas) o son específicos a grupos más pequeños como su clase (mamíferos, aves, etc.) o especie? ¿Por qué los cofactores son de tal tipo específico de moléculas y no otro?

Si bien los sitios activos de una enzima pueden estar constituidos de una estructura terciaria de aminoácidos organizada de tal manera que les permita cumplir una función, los cofactores son, por definición, moléculas no proteicas. Su existencia sirve el propósito de suplir grupos funcionales y propiedades que se hallan fuera de lo que es posible alcanzar con una estructura de aminoácidos o, incluso de poder ser alcanzadas, los cofactores son más eficientes en ello. Por ejemplo, el bien conocido ATP transfiere energía que almacena en sus enlaces químicos, pudiendo suministrar una relativa gran cantidad de energía a una reacción exotérmica que sería muy difícil de replicar en una secuencia de aminoácidos y que, además, volvería a la proteína en cuestión demasiado inestable como para cumplir su función en el momento preciso.

Los cofactores comprenden una relativa variedad de funciones químicas. El recién mencionado ATP (adenosina trifosfato) es un nucleótido, el bloque de construcción de otro tipo de biomoléculas, y no es el único. Por nombrar otros nucleótidos de similar importancia, se tienen el GTP (guanosina trifosfato), el NADH (dinucleótido de nicotinamida-adenina) y el FMN (mononucléotido de flavina). Algunos cofactores derivados de nucleótidos son, de hecho, las vitaminas que consumimos diariamente. Los nucleótidos caen dentro de los cofactores orgánicos, que suelen ser moléculas complejas y dentro de los cuales también se encuentran los organometales como el grupo hemo, en el que una molécula orgánica se encuentra unida a un átomo metálico, y los derivados de las vitaminas, que a veces se sobrelapan con los nucleótidos. Por otro lado, los cofactores también pueden ser de naturaleza inorgánica, ya sea en forma de iones metálicos o de centros inorgánicos como hierro-azufre o zinc-azufre.

Con ello en mente, podemos ocuparnos de la distribución de todos estos tipos de cofactores. Los estudios realizados hasta la fecha concluyen que se reparten homogéneamente entre todos los dominios de la vida y entre los taxones dentro de estos dominios. En otras palabras, tanto un humano como una rosa y una bacteria emplearán el cofactor SAM para transferir grupos metilos y necesitarán de la coenzima-A para transportar grupos acetilos entre sus reacciones metabólicas. Esto sugiere que la utilización de cofactores como moléculas accesorias y vitales para el metabolismo puede trazarse hasta las etapas más tempranas de la evolución de la vida, cuando no había tanta variedad de seres vivos. Es más, hay evidencia que sustenta la idea de que este mecanismo metabólico ya estaba presente en el LUCA, el último ancestro común de los seres vivos y del que parten todas las formas de vida actuales.

Nos resta, entonces, la última cuestión: ¿por qué los cofactores son nucleótidos, organometales, iones metálicos y núcleos inorgánicos específicamente? Tal vez pareciera que nos estamos cuestionando algo tan fundamental de por qué es el ADN la macromolécula que conforma el código genético y no son las proteínas quienes lo hacen. O porque almacenamos la energía química en lípidos. Y, de hecho, sí es que no estamos preguntando algo fundamental, pero en biología, es importante preguntarse tales cosas porque suelen tener una o más razones detrás. En principio, porque los seres vivos han sido moldeados por millones de años de evolución, constantemente probando qué funciona y qué no, qué es eficiente y qué no, qué les es más provechoso incluso si es menos eficiente y qué no. Por lo tanto, las moléculas y mecanismos de los que la vida se sirve son el resultado de un largo proceso de selección y, si no son la mejor opción posible, están en camino evolutivo de serlo. Así que, ¿cuáles son los motivos por los que estos cofactores son tan universales en la biología?

Harold White, hace ya unas décadas, postuló una hipótesis para responder, de forma tentativa, a esta cuestión. Como se ha mencionado al inicio de este texto, la evolución biológica es un proceso gradual que coge “prestados” mecanismos y partes de sus iteraciones anteriores. White solo consideró el ejemplo de los cofactores nucleotídicos, también llamados coenzimas, pero su idea es aplicable a los demás cofactores.

Una de las hipótesis acerca del origen de la vida apoyadas por evidencia sólida es la del mundo del ARN. En la biología actual, el ARN cumple diversos roles, siendo uno de los más importantes el de fungir como intermediario (o mensajero) entre el ADN y las proteínas. Sin embargo, se ha descubierto que el ARN presenta propiedades tanto catalizadoras como las de las enzimas proteicas como de almacenamiento de información genética. Es más, si se aíslan moléculas de ARN con ciertas características, se revela que sus secuencias de ribonucleótidos se corresponden a estructuras funcionales de una manera homóloga al de los aminoácidos con las proteínas. Algunos tipos de moléculas de ARN son capaces de replicarse a sí mismas con tal de que se les provea un suministro de bloques de construcción.

White propuso que los cofactores nucleotídicos actuales podrían haber sido también los núcleos catalíticos de las antiguas enzimas de ARN (ribozimas). De modo que, entre enzimas y ribozimas, la diferencia recaería en el andamiaje (aminoácidos o ribonucleótidos) que rodea y sostiene a los centros activos. Más adelante, se descubrieron ribozimas capaces de incorporar coenzimas y emplearlas como catalizadores. Estudios más recientes han probado que es posible diseñar ribozimas capaces de sintetizar cofactores nucleotídicos. Otras estructuras de ARN, los ribo-interruptores, son capaces de unirse con las coenzimas e integrarlas en sus mecanismos de regulación genética. Para aclarar, los ribo-interruptores son sensores de, usualmente, metabolitos pequeños a los que se unen y cambian su conformación estructural para transmitir una señal. De nuevo, de forma idéntica a las proteínas. Una tercera evidencia se observa en el hecho que, las proteínas más antiguas y prevalentes son, en su mayoría, aquellas que requieren de o sintetizan cofactores.

Una de las razones detrás de este fenómeno podría tratarse del tipo de cofactores que son los nucleótidos. El mecanismo es lo que se llama: transferencia de grupo. Los nucleótidos no se unen covalentemente nunca a sus enzimas, en cambio, se limitan a formar enlaces transitorios y de carácter iónico o hidrofóbico. Dicha unión solo se forma en el momento en que la enzima requiera el grupo funcional que los cofactores poseen para catalizar una reacción. Una vez desprendido este grupo funcional, la enzima libera al cofactor para que este vaya a “recargarse” de su grupo funcional en una reacción independiente. Se pueden observar algunos ejemplos en la tabla a continuación:

Ejemplos de cofactores nucleotídicos. Fuente: elaboración propia.

Este modus operandi de carga y descarga es ideal a la hora de trabajar con diferentes andamiajes enzimáticos, incluso si son unos tan radicalmente diferentes como los que proveen las proteínas y el ARN. No obstante, existen otros tipos de cofactores que sí se encuentran unidos vía enlaces covalentes a la enzima o cuyo rol en la reacción es diferente. Algunos derivados de nucleótidos, como la histamina o la tiamina, cumplen una función catalítica. Es decir, modifican químicamente el sustrato de la enzima en una manera que facilite la reacción o que disminuya la barrera energética necesaria para llevarla a cabo. Otros cofactores, como los organometales o los centros inorgánicos, están covalente y, por lo general, permanentemente acoplados a sus enzimas. ¿Cómo es que podrían haber sido capaces de funcionar en andamiajes de ARN entonces? Aquí es donde la hipótesis de White se expande. Ya no es sólo que los cofactores nucleotídicos puedan ser remanentes del mundo de ARN, sino que los cofactores en general son los remanentes de las diferentes etapas del origen de la vida (ver la imagen debajo):

Emergencia de los cofactores a partir de etapas previas de la evolución de la vida. Fuente: 10.1007/s00239-020-09988-4

Los centros inorgánicos más comunes son los de hierro-azufre y, en su mayor parte, se ocupan de la transferencia de electrones. Minerales compuestos de estos elementos son abundantes en algunos tipos de fuentes hidrotermales y podrían haber ayudado a convertir el dióxido de carbono en carbono orgánico. Permitiendo así, la creación constante de moléculas orgánicas que podrían haber dado paso a la vida más adelante. Además, la naturaleza porosa de ciertas chimeneas hidrotermales podría haber ayudado a concentrar los compuestos y haber servido como una forma temprana de compartimentación. Aislando unas reacciones químicas de otras y separando el ambiente general del océano de microambientes químicos en los que reacciones químicas improbables de pronto se facilitan. Esta idea está recogida bajo la hipótesis del mundo de hierro-azufre.

Por su parte, los organometales como las porfirinas (presentes en, aunque no exclusivas de, la sangre de los animales) están hechas de centros de zinc-azufre o, en ocasiones, sólo de zinc. Se ha demostrado en múltiples ocasiones que se pueden sintetizar de manera abiótica incluso en condiciones razonablemente espontáneas. Es tal su prevalencia en las ribozimas conocidas y en las enzimas más ancestrales, que una de las hipótesis de mayor peso sobre el mundo prebiótico es el mundo de Zinc. En una línea similar a la del hierro-azufre, se postula que agregados de zinc-azufre podrían haber promovido la reducción fotoquímica del CO2.

Finalmente, los cofactores aminoacídicos son una clave potencial a cómo la vida dio el paso desde andamiajes de ARN hasta andamiajes proteicos. Las ribozimas que poseen cofactores aminoacídicos son, de hecho, una inversión de las enzimas proteicas con cofactores nucleotídicos. Se postula que el código genético evolucionó primero como una forma de unir cofactores de aminoácidos a codones específicos (tripletes de ribonucleótidos) a una estructura de ARN como los ribosomas y las ribozimas. Dado que los aminoácidos proveen grupos químicos nuevos y más diversos, las ribozimas que los empleasen habrían obtenido una ventaja evolutiva. Ello, hasta llegar al punto en que los aminoácidos reemplazaron primero los sitios activos de las ribozimas y, luego, todo el andamiaje.

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En conjunto, estos postulados describen una serie de transiciones que van desde la geoquímica prebiótica hasta un sistema genético basado en el ARN, que más tarde hará la transición hacia un sistema regido por proteínas, pero dependiente todavía del ADN y ARN. En cada etapa, los catalizadores que facilitan estas transiciones se mantienen como cofactores y, por tanto, continúan siendo fundamentales para las actividades metabólicas de los seres vivos. Esta idea se corresponde con la lo que se conoce acerca de la evolución de los seres vivos, la cual tiende a reutilizar e integrar mecanismos previos en sus innovaciones. Además, la hipótesis de los cofactores logra reunir bajo un mismo marco teórico una amplia gama de hipótesis acerca de los orígenes de la vida. En específico, de cómo surgió la bioquímica particular de la vida que conocemos. En la ciencia, las hipótesis más exitosas han sido aquellas que han logrado cohesionar diferentes postulados que cuentan con su propia evidencia experimental. Así, la idea de que los cofactores son una especie de registro natural de las etapas del origen de la vida se muestra como una idea bastante plausible. Abriéndonos las puertas, además, a la especulación teórica de cómo diferentes condiciones iniciales podrían haber generado formas de vida con bioquímicas diferentes a la que predomina en la vida terrestre.

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Referencias bibliográficas

1. Goldman AD, Kacar B. Cofactors are remnants of life’s origin and early evolution. Journal of Molecular Evolution. 2021 Apr;89(3):127-33.